МОЗГ

Междисциплинарный семинар Руководитель семинара — К.В. Анохин

Рубрики

Семинары




PKC (протеинкиназа C): участие в регуляции клеточного роста



Главная » Биология клетки » PKC (протеинкиназа C): участие в регуляции клеточного роста

Ноябрь 1, 2012

Протеинкиназа С участвует в передаче широкого набора внешних сигналов и, в том числе, ряда сигналов, регулирующих клеточный рост. Большое число работ было посвящено изучению роли РКС в регуляции пролиферации клеток и развитии раковых заболеваний.

Вскоре после открытия РКС было показано, что промотор канцерогенеза тетрадеканоилфорболацетат ( TPA, 12-О-tetradecanoyl phorbol 13-acetate ) является сильным активатором РКС ( Neidel и сотр.,
1983, Sando и Young, 1983 ).ТРА имеет высокое сродство к РКС и, взаимодействуя с участком связывания диацилглицерина, вызывает как активацию РКС, так и повышение сродства РКС к мембранам. В связи с этим было предположено, что активация РКС играет роль в промотировании канцерогенеза.

Дальнейшие исследования показали, что ситуация является более сложной.

детский ортопед в Москве оценит походку Вашего ребёнка. И при необходимости назначит ряд вспомогательных исследований.

В то время как в ряде типов клеток ТРА вызывает промотирование канцерогенеза, в некоторых типах клеток, в частности, в лейкозных клетках U937 и клетках HL-60, ТРА вызывает подавление роста и дифференцировку ( Fujiki и сотр., 1988
). Более того, длительное воздействие ТРА вызывает усиленный протеолиз РКС и, в результате, ведет к падению уровня РКС в клетке ( Nishizuka, 1986 ). Таким образом, возможно, что именно снижение активности РКС, в результате длительного воздействия ТРА и связанного с этим протеолиза фермента, ведет к промотированию канцерогенеза
( Basu, 1993 - обзор).

Другой тип активаторов РКС, бриостатины, действующие на РКС по другому механизму, чем ТРА, не обладают свойством промотировать канцерогенез и, напротив, подавляют рост некоторых типов злокачественных клеток, как например, меланомы, рака почек, а также лейкозных клеток (
Pettit и сотр., 1992 ).

Интересны работы по сравнению действия активаторов РКС на пролиферацию клеток рака молочной железы MCF-7. Было показано, что
ТРА и диацилглицерин подавляют рост клеток MCF-7, в то время как бриостатины не оказывают эффекта ( Issandou и сотр., 1988 ).
Было предположено, что такое различие объясняется особой ролью альфа изоформы протеинкиназы С. В то время как ТРА вызывал транслокацию РКСальфа к мембранам, бриостатин вызывал быстрое снижение активности как цитозольной, так и мембраносвязанной РКС. ( Kennedy и сотр., 1992
). Кроме того, в клеточной линии рака молочной железы, нечувствительной к ингибирующему действию ТРА, транслокация РКСальфа к мембранам не наблюдалась. Есть также данные, указывающие на то, что бриостатины могут вызывать селективную транслокацию
РКСальфа к мембранам ( Hocevar и Field, 1991 ).

Специфический ингибитор протеинкиназы
С, калфостин С, имел выраженный антипролиферативный эффект в экспериментах на клетках HeLa S3 ( Tamaoki и сотр., 1990 ).

Результаты экспериментов по суперэкспрессии РКС также противоречивы и зависят как от изоформы РКС, так и от типа клеток. Так, суперэкспрессия некоторых изоформ в мышиных фибробластах вызывала усиление пролиферации клеток и появление способности вызывать опухоли у мышей с ослабленной иммунной системой ( Housey и сотр., 1988,
Persons и сотр., 1988 ), в то время как суперэкспрессия других изоформ в клетках рака толстого кишечника вызвала противоположные эффекты ( Choi и сотр.,
1990 ).

Было обнаружено, что активность РКС изменена в ряде опухолевых клеток. Так, в клетках рака молочной железы активность РКС была заметно повышенной (по сравнению с нормальными клетками молочной железы, взятыми от того же пациента) ( O'Brien и сотр., 1989 ). С другой стороны, в карциномах толстого кишечника активность РКС была значительно снижена ( Sakanoue и сотр., 1991,
Basu, 1993 - обзор).

Следует отметить, что и активаторы и ингибиторы РКС взаимодействуют не только с РКС, но и с другими компонентами клетки, что может сказываться на их суммарном эффекте. Кроме того, для лучшего понимания биологической роли РКС в регуляции клеточного роста важно изучение изменений активности фермента в процессе физиологической регуляции пролиферации (в противовес воздействию нефизиологическими модуляторами активности РКС или суперэкспрессии РКС за счет искусственного введения экстрахромосомных копий генов РКС).