ПАЦИЕНТ СКОРЕЕ ЖИВ, ЧЕМ МЁРТВ… ПАЦИЕНТ СКОРЕЕ МЁРТВ, ЧЕМ ЖИВ…
Гуляева Наталия Валерьевна
1. ПАЦИЕНТ СКОРЕЕ ЖИВ, ЧЕМ МЕРТВ...
Как правило, внимание исследователей, которых интересуют молекулярные механизмы нормальной пластичности нейрона с одной стороны и исследователей, изучающих механизмы гибели нейронов, с другой стороны, сфокусировано на разных процессах. Тем не менее, многие принципиальные механизмы пластичности лежат и в основе гибели нейронов, и наоборот. Так, принято считать, что каспазный каскад является базовым для апоптотической гибели нейронов. Каспаза-3 рассматривается как основной исполнитель апоптотической гибели. Нами была предложена концепция о неапоптотической функции каспаз в мозге, в частности о необходимости каспазного механизма для реализации феноменов нейропластичности. Будут представлены экспериментальные данные, подтверждающие эту концепцию. В частности, показано, что блокирование нейрональной каспазы-3 блокирует феномены нейропластичности в разных моделях у позвоночных и беспозвоночных животных. Таким образом, механизмы, которые до сих пор считались "апоптотическими", на самом деле необходимы для нормального функционирования нейрона.
2. ПАЦИЕНТ СКОРЕЕ МЕРТВ, ЧЕМ ЖИВ...
Нейродегенеративные заболевания (НЗ) характеризуются первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы (ЦНС), однако механизмы гибели нейронов при НЗ до сих пор неясны. Апоптоз в настоящее время является наиболее популярной концепцией гибели клетки. Однако этот термин используется в связи с неврологическими заболеваниями настолько широко и в столь общих терминах, что использование его становится проблематичным. Кроме этого, в отличие от ситуации при развитии ЦНС (ранний онтогенез), ни при одном НЗ не получено достоверного подтверждения наличия нейронального апоптоза, отвечающего критериям соответствующего классического определения. Мы считаем, что апоптотическая гибель нейронов в мозге - нормальный процесс, естественная, не патологическая гибель, которая не происходит при нейродегенеративных процессах. Нейроны с фрагментированной ДНК повреждены, однако не обязательно гибнут по апоптотическому или некротическому пути, а активация каспаз может не играть существенной роли в нейродегенерации. Наряду с некротическим и апоптотическим типами гибели (в том числе так называемым абортивным апоптозом или абортозом, который, возможно, и не заканчивается смертью нейрона), выделяют целый ряд иных форм смерти нейронов: аутофагию, параптоз, апосклезис, "темные" нейроны, "больные" (sick) нейроны, ишемический тип гибели нейронов и другие.
В последнее десятилетие получены подтверждения того, что гибель нейронов при НЗ тесно связана с процессом деления клетки, а в гибнущих нейронах обнаружены митотические маркеры. Запуск клеточного цикла (КЦ) во взрослом, терминально дифференцированном нейроне неминуемо приводит к его гибели. К сожалению, несмотря на данные о появлении митотических маркеров в гибнущих нейронах человека при НЗ, связь между КЦ и гибелью нейрона до сих пор игнорируется большинством нейробиологов. Тем не менее, как общие для всех НЗ факторы (например, окислительный стресс), так и "специфические" факторы, вызывающие нейродегенерацию при определенных НЗ (нарушение процессинга белка-предшественника амилоида, гиперфосфорилирование белка тау и др.), могут индуцировать вхождение нейрона в аберрантный, нескоординированный и летальный КЦ. Мы полагаем, что активация КЦ в нейронах при НЗ представляет собой обязательный компонент пути гибели нервных клеток, и ре-экспрессия белков КЦ, наблюдаемая в нейронах при НЗ, является не эпифеноменом, а необходимым событием в программе нейрональной смерти.
3. Представленные в пунктах 1 и 2 соображения имеют принципиально важные практические последствия для стратегии и тактики лечения НЗ. В первую очередь, эти соображения указывают на потенциальную неэффективность, и даже возможный вред антиапоптотической терапии НЗ.
В докладе будут представлены результаты, полученные сотрудниками лаборатории функциональной биохимии нервной системы М.Ю.Степаничевым, М.В.Онуфриевым, аспирантами А.А.Яковлевым и Т.В.Павловой, сотрудниками других лабораторий Института ВНДиНФ РАН П.М.Балабаном, Н.И.Браваренко, И.Е.Кудряшовым, И.Е.Кудряшовой, а также с И.П.Белецким (ИТЭБ РАН) и Т.П.Семеновой (ИБК РАН).
Литература:
- Leist, M. & Jäättelä (2001) Four Deaths And A Funeral: From Caspases To Alternative Mechanisms. Nature, Aug. Vol.2, 2-10 PDF 708 KB
- Kanazava, I. (2001) How Do Neurons Die. TRENDS in Molecular Medicine Vol.7 No.8 August, 339-344 PDF 73 KB
- Gulyaeva N.V. (2004) Cell Cycle Induction In Postmitotic, Mature Neurons And Neurodegeneration: A Basis For Novel Therapeutic Strategies In Neurodegenerative Diseases? Нейрохимия, 2004, том 21, №3, с. 190-194 PDF 76 KB
- Gulyaeva, N.V. Kudryashov,I.E. & Kudryashova I.V. (2003) Caspase Activity Is Essential for Long-Term Potentiation. Journal of Neuroscience Research 73:853-864 PDF 164 KB