МОЗГ

Междисциплинарный семинар Руководитель семинара — К.В. Анохин

Рубрики

Семинары




P21WAF1 (CIP1)




Ноябрь 1, 2012

Gene: [06p212/CDKN1A]
cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (melanoma, p21, Cip1)

Основным эффекторным геном р53 является ген p21-WAF1, продукт которого является мощным ингибитором циклинзависимых киназ (cdk) [
El-Deiry, ea 1998 ]. р21 отвечает за остановку в фазе G1 в ответ на
гиперэкспрессию р53 [ Waldman, ea 1995 ] и повреждения ДНК [ Deng, ea 1995, Brugarolas, ea 1995 ]. p21-WAFl в основном связывается с циклин-cdk-комплексами G1- и S-фаз, но плохо связывается с циклин B-cdc2.

WAF1 (от англ.
wild-type activated factor ) - это ген, который индуцировался в ответ на повышение уровня р53 дикого типа. В промоторной области гена WAF1 локализован р53-элемент.

р53 дикого типа, в отличие от мутанных, активировал экспрессию гена САТ, находящегося под контролем промотора гена WAF1.

Продуктом гена WAF1 был
белок с молекулярной массой 21 кD. Экспрессия
WAF1 приводила к супрессии пролиферации клеток ( El-Deiry et al., 1993
).

Возможный механизм участия WAF1p21 в репликации ДНК был предложен после того, как было показано, что р21 связывается с ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA) и таким образом может уменьшать процессивность ДНК-полимеразы, что, возможно, имеет следствием переключение репликативного синтеза на преимущественно репаративный [ Waga, ea 1994 ].PCNA блокирует его взаимодействие с ДНК-полимеразой дельта ( Waga et al., 1994 ).

Это позволило построить модель р53-зависимой супрессии пролиферации: р53 трансактивирует
WAF1/CIP1 ген, продукт которого, р21WAF, ингибирует циклин-Cdk комплексы, что блокирует нормальное прохождение клетки по циклу. Подтверждением этой гипотезы явился тот факт, что задержка в G1 фазе клеточного цикла в ответ на облучение гамма-радиацией коррелирует как с повышением уровня р53, так и с повышением уровня WAF1, и инактивацией циклин E/Cdk2 комплекса ( Dulic et
al., 1994 ).

WAF/Р21 является универсальным ингибитором Cdk и блокирует все члены этого семейства, но имеет разную аффинность по отношению к разным ферментам (
Xiong, 1993 ).

В нормальных клетках р21 входит в комплекс, состоящий из циклина, циклин-зависимой киназы, и
PCNA. Во многих трансформированных и в р53 -/- клетках киназный комплекс состоит преимущественно из циклина и циклин-зависимой киназы, что коррелирует со сниженным (в некоторых случаем до 50 раз) уровнем р21.
Возможно, что р21 необходим для сборки активного киназного комплекса. Таким образом, повышение уровня р21 под действием р53 приводит к ингибированию
Cdk-комплекса ( Zhang et al., 1994 ).

Ген E7 HPV "высокого риска": влияние на клеточный цикл
Ген p53

Смотрите также:

  • Активация антионкогенов может индуцировать дифференцировку
  • Действие онкогенов на дифференцировку и пролиферацию
  • Для иммортализации клеток нужно инактивировать антионкогены
  • Ингибиторные субъединицы Cdk р15INK4b, p27KIP1a в TGF-b сигнальном пути