МОЗГ

Междисциплинарный семинар Руководитель семинара — К.В. Анохин

Рубрики

Семинары




Наследственные заболевания сетчатки глаза (Пигментозный ретинит)



Главная » Биология сенсорных систем » Наследственные заболевания сетчатки глаза (Пигментозный ретинит)

Ноябрь 8, 2012

Существует большое число генетических заболеваний глаза (как и уха, см гл. БОКОВАЯ ЛИНИЯ РЫБ И ЗЕМНОВОДНЫХ ). Гены, ответственные за это, распространены почти по всему геному человека (в двадцати из двадцати трех хромосом), что отражает сложность структуры глаза. Развитие и функционирование глаза связано с координированным действием множества генов, любой из которых может функционировать неверно.
Наиболее распространенная форма наследуемого дефекта зрения - это пигментозный ретинит (ПР). Название охватывает гетерогенную группу патологий, суммарная встречаемость которой составляет около 1 на 3000. ПР может наследоваться как аутосомная доминанта (
adRP ), аутосомный рецессив ( arRP ) или сцепленным с Х-хромосомой ( xlRP ). adRP - наиболее частая форма, наблюд крайней мере в половине семей, страдающих от
ПР.

Собственно заболевание состоит в неизлечимой (в настоящее время) дегенерации и гибели палочек и, в намного меньшей степени, колбочек. Дегенерирующие наружные сегменты палочек удаляются и перевариваются пигментным эпителием, что приводит к сильной пигментации, откуда и взялось название болезни. Утрата палочек приводит к каскаду событий, который в конце концов воздействуют и на колбочки, и на кровоснабжение сетчатки. Ранние признаки заболевания - ночная слепота и аномалии электроретинограммы (ЭРГ). Рано или поздно, болезнь приводит к слепоте.

В данной главе мы рассматривали некоторые молекулярные и клеточные элементы строения палочек. Все эти элементы могут быть объектами мутаций, ведущих к нарушению функции генов, а затем и к нарушениям зрения.
Генетический анализ показал вовлеченность в это заболевание 1, 3, 6, 7,
8 и Х-хромосом. ПР, связанный с
Х-хромосомой, подвергся особенно интенсивному генетическому анализу, и ответственные за ПР мутации были локализованы в двух генах в коротком плече хромосомы. Эти гены пока не охарактеризованы и их биохимические эффекты не определены.

Больше продвинулись в некоторых случаях аутосомного доминантного ПР. Первая мутация, ответственная за
adPR, локализуется в хромосоме 3. Показано, что она приводит к замещению аминокислоты в опсине палочек (про23?гис). Позже было обнаружено более 30 мутаций, затрагивающих аминокислотную последовательность опсина палочек. В некоторых случаях они затрагивают менее существенные участки молекулы, вследствие чего возникновение ПР задерживается, и болезнь имеет менее жестокий характер. Первая мутация, ведущая к adPR (упоминавшаяся выше), охватывает большую популяцию граждан США ирландского происхождения, она вызывает очень раннее начало ПР и серьезные нарушения зрения на втором десятилетии жизни. Мутация, вероятно, ограничена территорией США, где обнаруживается более чем у 15% страдающих adPR. Тот факт, что мутация не обнаруживается в Европе, указывает, что "основателя" мутации следует искать среди ранних ирландских иммигрантов. Другая группа
ирландцев в США страдает от менее выраженного
adPR, вызывающего нарушения зрения только на четвертом десятке или позже и связанного с мутацией в хромосоме
6. Подозреваемый ген кодирует структурный белок дисков наружных сегментов палочек. Этот белок называется периферин-RDS.

Генетический анализ arPR так далеко не продвинулся, поскольку трудно проследить широкую генеалогию. Тем не менее, показано, что замена Г на Т в кодоне 249 у одной родственной группы с arPR приводит к замещению триплета ГАГ на ТАГ. Последний транскрибируется как УАГ, который является стоп-кодоном при трансляции в рибосоме. В результате опсин утрачивает шестой и седьмой трансмембранный сегменты. Гомозиготная больная страдала ночной слепотой с детства, тогда как ее гетерозиготные родители и сиблинг были нормальными.
Другой вариант arPR возникает в результате замещения Г на А в кодоне 150, что приводит к замене триплета ГАГ (глютамин) на ААГ (лизин). Опять-таки, у гетерозиготных родственников патологии зрения не наблюдалось, тогда как гомозиготный больной страдал тяжелой ночной слепотой. Другие работы предполагают, что arPR не связан с мутациями в хромосоме 3, он может вызываться мутантными генами в многих хромосомах. Теперь стало возможно создание трансгенных мышей, экспрессирующих некоторые из этих генов. Таким образом, молекулярная биология дефектов, лежащих в основе ПР, постепенно разъясняется. В одном из случаев дегенерации сетчатки у мышей, например, установлено, что патология возникает в результате дефекта не опсина, а ?-субъединицы цГМФ-ФДЭ. Такой дефект было недавно идентифицирован и в некоторых случаях arPR у человека.

Мы отмечали в этой главе, что родопсин и цГМФ-ФДЭ присутствуют в больших количествах в дисках наружных сегментов, а родопсин отчасти формирует их структуру. Неудивительно поэтому, что генетические ошибки в образовании этих элементов (а также, конечно, периферина) приводят к нарушению целостности дисков палочек, что увеличивает риск их удаления.
Диски палочек, как мы видели, удаляются и перевариваются клетками пигментного эпителия ( ПЭС ). Этот процесс также находится под генетическим контролем. Возможно, именно дисбаланс в развитии между синтезом и деградацией ответственен за медленное развитие большинства
ПР.

Молекулярная нейробиология находится в самом начале пути к пониманию всего комплекса взаимодействующих процессов. Как и в других случаях, это ведет к серьезным прорывам в выяснении причин, лежащих в основе опасных болезней человека. Недавний успех генной терапии с введением нормальных генов мышам, гомозиготным по rds и rd, котороый привел к блокаде дегенерации фоторецепторов, дает надежду на разработку адекватной терапии.

Смотрите также:

  • СЕТЧАТКА (РЕТИНА) ЧЕЛОВЕКА