МОЗГ

Междисциплинарный семинар Руководитель семинара — К.В. Анохин

Рубрики

Семинары




HGF/SF общая характеристика



Главная » Биология клетки » HGF/SF общая характеристика

Ноябрь 16, 2012

Цитокин SF - так называемый "рассеивающий фактор" (scatter factor, SF)
- это гликопротеин, являющийся сильным митогеном для гепатоцитов и участвующий в регенерации печени (поэтому его называют также фактором роста гепатоцитов - HGF).Он стимулирует пролиферацию некоторых типов эпителиоцитов, а также клеток сосудистого эндотелия и меланоцитов. HGF/SF участвует в регенерации печени
in vivo ( Michalopoulos G.K., ea, 1990 ), является митогеном для
гепатоцитов ( Nakamura
T., ea, 1989 ), эпидермиса ( Nakamura T., ea, 1989 ), выстилающего эпителия легких, почки ( Igawa T., ea, 1991, Kan M., ea, 1991, Rubin
J.S., ea, 1989 ). Митогенную активность HGF впервые наблюдали в первичных культурах крысиных гепатоцитов и именно эти клетки были использованы для выделения и характеристики этого фактора ( Gonda E., ea, 1988,
Nakamura T., ea, 1987, Zarnegar R., ea,
1989 ). В настоящее время принято название
HGF/SF, обьединяющее два идентичных протеина.

В норме неподвижные эпителиоциты могут обратимо приобретать комплекс признаков, характерный для активно и направленно двигающихся клеток
(например, фибробластов) под воздействием клеточных факторов - цитокинов. Одним из них является " рассеивающий фактор " - SF, он же фактор роста гепатоцитов HGF. Рассеивающий фактор (SF) - это белок, секретируемый фибробластами, который вызывает разделение и рассеивание эпителиальных клеток из островков ( Stoker M., ea, 1989 ). Под его воздействием разрушаются межклеточные контакты в эпителиальном пласте, эпителиоциты поляризуются, формируя один или более отростков и приобретают способность направленно двигаться. SF стимулирует подвижность многих типов эпителия in
vitro ( Stoker M., ea, 1985, Stoker M., ea, 1989 ). Вместе с тем HGF/SF является сильным мотогеном для различных эпителиальных клеток (например, эпителия молочных желез) и эндотелиоцитов, а также для опухолевых клеток
[ Birchmeier, W. et al. (1993), Stocker. M., and Gherardi, E. (1991)
], [ Li, Y. et al. (1994) ].

SF представляет собой гликопротеин, состоящий из двух ковалентно связанных субьединиц с молекулярной массой 57kDa и 30kDa (мышиный), 62kDa и 34kDa(человеческий)
( Gherardi E., ea, 1991b, Rosen E.M., ea, 1990,
Weidner K.M., ea, 1990 .) По результатам секвинирования и иммунологических исследований было установлено, что SF идентичен фактору роста гепатоцитов (HGF) ( Bhargava M., ea, 1992, Furlong R.A., ea, 1991, Gherardi., ea, 1993,
Konishi T., ea, 1991, Weidner K.M., ea,
1991, Rubin J., ea, 1991 ).

Мотогенное воздействие рассеивающего фактора на эпителий вызывает нарушение межклеточных контактов в эпителиальном пласте, реорганизацию цитоскелетных систем и изменение дисковидной формы эпителиоцитов на фибробластоподобную с активной миграцией клеток из пласта. Приобретение эпителиоцитами под влиянием HGF/SF поляризованной фибробластоподобной формы контролируется цитоскелетной системой микротрубочек: их дезинтеграция (при воздействии колцемида) или реорганизация (вызванная таксолом) подавляют поляризацию клеток, хотя последние при этом сохраняют миграционную активность [ Dugina, V.B. et al. (1995) ]. Видимо, мотогенный эффект рассеивающего фактора обусловлен не только его поляризующим действием на эпителиальные клетки, но также, возможно, стимулирующим влиянием на формирование клетками псевдоподий и их адгезию к внеклеточному матриксу.

Рассеивающий фактор обладает, кроме того, морфогенным действием: в его присутствии культивируемые эпителиальальные или эндотелиальные клетки формируют внутри объемного внеклеточного матрикса тубулоподобные структуры [ Буланова
Е.А., Васильев Ю.М. (1995), Rosen,
E.M., and Goldberg, I.D. (1995) ]. Реакция клеток на HGF/SF инициируется связыванием с его специфическим рецептором - трансмембранной тирозинкиназой, продуктом протоонкогена c-met .
Связывание вызывает в клетке сложный каскад сигналов, ведущих в конечном счете к ее пролиферации (митогенный эффект) или к приобретению
"локомоторного" фенотипа (мотогенный эффект) [ Matsumoto, K. et al. (1995), Rosen, E.M., and Goldberg, I.D. (1995), Jiang, W.G., Hallett, M.B., and
Puntis, M.C. (1993) ].

Миграция опухолевых клеток зависит от соотношения между синтезом и секрецией факторов подвижности (например, фактора роста гепатоцитов и аутотаксина
), активацией их рецепторов (например, фосфорилирование рецептора фактора роста гепатоцитов) и реакцией на них опухолевых клеток и фибробластов.

Превращение эпителия в мигрирующие фибробластоподобные клетки наблюдается на определенных стадиях эмбриогенеза или при заживлении ран [ Guarino, M. (1995) ]; однако такая конверсия играет драматическую роль в опухолевой инвазии, облегчая раковым клеткам активное внедрение в окружающие ткани. Так, среди клеток, полученных из карцином толстого кишечника человека, способными к инвазии in vitro были лишь те, которые полностью утратили эпителиоидную морфологию [ Vermeulen, S.J. et al. (1995) ]. При воздействии на культивируемые эпителиальные клетки или клетки различных карцином человека рассеивающего фактора клетки приобретали способность инвазировать внеклеточный матрикс [ Weidner, K.M. et
al. (1990) ].

Продуцентами HGF/SF являются культивируемые клетки мезенхимального происхождения: фибробласты, сосудистый эндотелий
(активированный в результате повреждения печени), гладкомышечные клетки сосудистой стенки, макрофаги, активированные Т-лимфоциты [Rubin J., ea, 1991]. Воздействуя на эпителий,
HGF/SF в нормальных условиях организма выполняет роль посредника в тканевых мезенхимально-эпителиальных взаимодействиях, например при морфогенезе [ Takayama, H. et al. (1996) ]. В опухоли эти взаимодействия нарушены: возможно, что гиперэкспрессия HGF/SF, выявляемая во многих солидных опухолях, связана с тем, что опухолевые клетки секретируют факторы, которые постоянно стимулируют продуцирование HGF/SF фибробластами и другими стромальными клетками опухоли [ Rosen, E.M., and
Goldberg, I.D. (1995) ]. По крайней мере три таких фактора сейчас известны: один из них - высокомолекулярный, два других низкомолекулярные белки, секретируемые клетками карциномы молочных желез и карциномы мочевого пузыря человека [ Rosen, E.M., and
Goldberg, I.D. (1995) ]. В результате раковые клетки становятся мишенями для мотогенного воздействия HGF/SF: клетки многих человеческих карцином несут его рецептор, экспрессированный в результате активации протоонкогена c-met, вызванной хромосомной транслокацией в опухолевых клетках [
Prat, M. et al. (1991), Soman,
N.P., Correra, B.R., and Wogan, G. (1991) ]. Получены данные о возможности саркомогенеза в результате гиперэкспрессии c-met (которой способствует утрата клетками антионкогена р53 ) у фибробластов, секретирующих HGF/SF. В данном случае действие мотогена осуществляется по аутокринному способу [ Cortner, J., Vande Woude, G.F., and Rong,
S. (1995)]. Было показано, что HGF/SF является стимулятором клеточного движения для ряда эпителиальных линий и первичных культур различного происхождения и клеток эндотелия ( Rosen E.M., ea, 1990, Gherardi E., ea, 1989 ). Интенсивное изучение свойств и функций HGF/SF привело к получению данных, подтверждающих участие фактора в эпителиальном морфогенезе, прогрессии опухолей ,
ангиогенезе .