МОЗГ

Междисциплинарный семинар Руководитель семинара — К.В. Анохин

Рубрики

Семинары




CD95 (Fas/APO-1) рецептор смерти



Главная » Биология клетки » CD95 (Fas/APO-1) рецептор смерти

Ноябрь 6, 2012

Карта белка CD95

CD95, 45 кДа трансмембранный белок I типа, был независимо обнаружен двумя группами исследователей как рецептор, передающий цитотоксический сигнал при связывании со специфическими антителами ( Traut B.C. et al., 1989, Yonehara S. et al., 1989, Itoh N. et al., 1991, Oehm A. et al., 1992 ).

CD95 экспрессируется в самых разнообразных клетках и тканях. Недавно был описан вариант CD95, кодирующий растворимый белок, не имеющий трансмембранного домена в результате альтернативного сплайсинга ( Cheng J. et al.,
1994 ), однако его физиологическая роль пока неясна.

CD95 и TNF-R1 имеют гомологичную последовательность во внутриклеточной части молекул. Этот "домен смерти" абсолютно необходим для трансдукции цитотоксического сигнала ( Tartaglia L.A. et al.,
1993, Itoh N., Nagata S., 1993 ).
Цитоплазматический С-конец содержит также "домен спасения", удаление которого усиливает цитотоксическую активность рецептора ( Itoh N., Nagata S., 1993 ).

CD95 и CD95L играют важную роль в основном в трех случаях физиологии апоптоза. [ Nagata ea 1997 ]:

- переферийное удаление активированных взрослых T- клеток в конце иммунного ответа,

- убивания целей, таких как зараженные вирусом клетки или раковые клетки при помощи цитотоксигенных Т-клеток и NK- клеток,

- убивание воспаленных клеток в "иммунноважных" структурах, таких как глаз.

Данные о биологической роли СD95 поступают от изучения определенных линий мышиных клеток и от больных людей, у которых ген, ответственный за выработку СD95 дефективен [ Nagata ea 1997 ].
Такие мутации могут привести к накоплению перефирийных лимфоидных клеток и к фатальному автоиммунному синдрому, характеризующемуся массивным увеличением лимфотических узлов .

СD95 и СD95L также причастны к патологическому подавлению иммунной реакции, именно, к удалению специфически воэдействующих на опухоль иммунных клеток в некоторых опухолях, которые интенсивно выделяют CD95L [ Hahne ea
1996 ].

Как и другие члены семейства TNF, CD95L является гомотримерной молекулой. Кристаллическая структура лимфотоксина альфа в комплексе с TNFR1 заставляет полагать, по аналогии, что каждый CD95L тример связывает три молекулы CD95 [ Smith
ea 1995, Nagata ea 1997
]. Поскольку смертельные домены имеют склонность ассоциироваться друг с другом, присоединение лиганда к CD95 приводит к кластеризации рецепторных доменов смерти ( Рис. 2 ) Это подтверждается структурным анализом методом ядерномагнитного резонанса и генетическими исследованиями [ Huang ea
1996 ]. Адаптерный белок FADD
(Mort1) (Fas-associated death domain) [
Chinnaiyan ea 1995 ] затем связывается через собственный смертельный домен с кластеризованными рецепторными доменами смерти. FADD также содержит
" домен смертельного эффектора ", который привязывается к аналогичному домену, тандемно повторенному в каспазе-8 [
Boldin ea 1996 ].

При присоединении к FADD олигомеризация каспазы-8 приводит к ее активации через посредство саморазрезания [ Muzio ea 1998 ]. После этого каспаза-8 последовательно активирует эффекторные каспазы, такие как каспаза-9 - функциональный гомолог CED-3 у млекопитающих - подталкивая клетки к апоптозу.

Волчаночный нефрит развивается у мышей с дефектом выработки CD95. 

Ген Fas (CD95)-рецептора (АРO1)