МОЗГ

Междисциплинарный семинар Руководитель семинара — К.В. Анохин

Рубрики

Семинары




CD45: функции




Ноябрь 12, 2012

CD45 участвует в ингибировании цитолиза клеток-мишеней NK-клетками и цитотоксическими лимфоцитами [ Ruis-Cabello F., ea, 1989 ; Deem R., ea, 1988 ], карбогидратные группы CD45 блокируют связывание NK-клеток с клетками-мишенями [ Pingel J.T., ea, 1989 ].

Тирозиновые протеинкиназы также являются субстратами для CD45. Дефосфорилирование в
С-концевом домене p56lck приводит к возрастанию тирозинкиназной активности данного фермента в 2,5 раза через несколько минут [ Matthews R.J., ea,
1989 ; Shaw A., ea, 1991 ], аналогичный процесс наблюдался в отношении
pp60src при обработке ее иммунопреципитатами, содержащими фосфатазы [
Mustelin T., ea, 1989 ]. CD45 является антагонистом p56lck в отношении субстрата pp32 [ Shraven B., ea, 1991 ]. Фосфорилирование pp32
p56lck-киназой коррелирует с экспрессией CD45, а очищенный CD45 полностью дефосфорилирует pp32.

CD45 контролирует
МАР-киназу в лимфоцитах [ Pollak S., ea, 1991 ].

МАР-киназа - серин-треонин-киназа, связанная с микротрубочками, является субстратом для тирозиновой киназы рецептора к инсулину [ Ray
L.B., ea, 1988 ], CD45 снижает функциональную активность МАР-киназы путем ее дефосфорилирования в клетках, стимулированных МоАт к CD3 или

МоАт к
CD3+CD4. Таким образом, CD45 является антагонистом тирозиновой киназы рецептора к инсулину.

CD45 регулирует активность фосфолипазы С самостоятельно, путем дефосфорилирования последней [ Marvel J., ea, 1991 ], либо путем дефосфорилирования p56lck или fyn тирозиновых протеинкиназ.

СD45 может проявлять высокую активность к мембранно-связанным молекулам
- рецепторам к инсулину, эпидермальному ростовому фактору [ Tonks N.K., ea, 1988 ;
Tonks N.K., ea, 1990 ]. При дефосфорилировании одного из мест аутофосфорилирования бета-субьединицы рецептора к инсулину tyr1150-1151 снижается тирозинкиназная активность фермента [ Tappia P.S., ea, 1991 ;
King M.J., ea, 1990 ]. В качестве субстратов CD45 на поверхности Т-клеточной лимфомы Р1797 и интерлейкин
2-зависимой клеточной линии CTLL-2 выявлены белки с мол. массой 110 и 90 кДа [ Senaldi
G., ea, 1991 ].

СD45 разносторонне влияет на пролиферативную активность Т-лимфоцитов .
Некоторые работы показывают, что CD45-МоАт усиливают Т-клеточную пролиферацию, запущенную через CD3 [ Pingel
J.T., ea, 1989 ; Deusch K., ea, 1990 ; Oravecz T., ea, 1990 ] или CD2 [
Schraven B., ea, 1990 ]. Костимулирующее действие МоАт к CD45 коррелирует с повышением концентрации интерлейкина 2 в культуральной среде [ Oravecz
T., ea, 1990 ].

Вместе с тем, они могут блокировать пролиферацию в ответ на лектины, анти-СD2 и анти-CD4 МоАт [ Volarevic S., ea, 1990 ;
Samelson L.E., ea, 1990 ], нарушают экспрессию рецептора к интерлейкину 2 [ Charbonneau H., ea, 1989 ], подавляют опосредованную интерлейкином 2 активацию лимфоцитов [ Gilliand L.K., ea, 1990 ], угнетают гидролиз фосфоинозитидов [
Samelson L.E., ea, 1990 ], ингибируют накопление внутриклеточного кальция [
Charbonneau H., ea, 1989 ; Samelson L.E., ea,
1990 Ledbetter J.A., ea, 1988 ].
Ингибиторный эффект CD45 лучше всего проявляется в условиях тесного взаимодействия с сигнал-проводящими молекулами: CD2 [
Gilliand L.K., ea, 1990 ],
CD3 или CD28 на поверхности Т-лимфоцитов и
CD19 на поверхности
В-лимфоцитов [ Ledbetter J.A., ea, 1988 ].

Показано, что CD45 на поверхности связан с CD26 [
Torimoto Y., ea, 1991 ]. МоАт к CD3 приводят к взаимодействию CD4 и CD8 с СD45 через 72-96 часов. В смешанной культуре лимфоцитов CD4+ лимфоциты связываются с
CD45 через 72 ч, а CD8+ клетки через 6 сут, активация клеток лектинами не приводила к такому взаимодействию [ Mittler R.S.,
ea, 1991 ].

По-видимому, CD45 на поздних стадиях активации Т-лимфоцитов обеспечивает дефосфорилирование субстратов ( p56lck и других молекул, связанных с Т-клеточным рецептором) и реактивацию рецепторного комплекса.
МоАт к CD45 ингибируют фосфорилирование белков, запускаемое через CD3/Т-клеточный рецептор : 150, 36, 35 кДа и частично 76 и 80 кДа. Одновременное связывание CD3 и CD4 усиливает фосфорилирование по остаткам тирозина, но не отменяет CD45-опосредованную супрессию фосфорилирования белков 35 и 36 кДа [
Ledbetter J.A., ea, 1991 ].

МоАт к CD45 к различным эпитопам оказывают разностороннее действие на пролиферативную активность В-лимфоцитов [ Samelson L.E., ea, 1990 ;
Deane D.L., ea, 1991 ; Zola H., ea, 1990 ;
Zola H., ea, 1990 ;
Alsinet E., ea, 1990 ].

CD45R и CD45RO усиливали пролиферативную активность В-лимфоцитов в присутствии Т-лимфоцитов,
CD45 МоАт ко всем эпитопам оказывали слабое действие или угнетали пролиферацию в ответ на антитела к мембранным иммуноглобулинам. МоАт к CD45 ингибируют опосредованную интерлейкином 4 пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов
[ Hasegava K., ea, 1990 ].

При реверсии лимфобластов в лимфоциты активность процесса дефосфорилирования возрастала в два раза и коррелировала с экспрессией CD45 [
Iivanainen A.V., ea, 1990 ].

CD45 связан со стимуляцией ранних предшественников миелоидных клеток цитокинами - интерлейкином 3, гранулоцит-макрофагколониестимулирующим фактором, фактором роста тучных клеток [ Broxmeyer H.E., ea, 1991 ] и, по-видимому, изменяет функциональную активность связанных с рецепторами к этим цитокинов тирозиновых протеинкиназ, или является их антагонистами, дефосфорилируя их субстраты.